Professeur Kim NASMYTH
Lauréat du Prix Louis-Jeantet de médecine 1997



Travaux de recherche

La plupart des instructions nécessaires à la construction d'une cellule résident dans les chromosomes. C'est pourquoi la duplication et la ségrégation des chromosomes pendant la division cellulaire exigent une précision parfaite. Kim Nasmyth a identifié les composants moléculaires de la cellule en division qui permettent d'atteindre cette précision en étudiant le modèle de la levure. Aussi rudimentaire que cet organisme puisse nous paraître, il n'en est pas moins un eucaryote (un organisme dont les cellules ont un noyau), tout comme l'être humain, et les mécanismes de base qui contrôlent la division cellulaire sont semblables chez l'un et chez l'autre.

Le cycle cellulaire décrit les étapes parcourues par une cellule au cours de sa division. Une cellule au repos (phase G1) entre dans le processus de division cellulaire par une phase de duplication du matériel génétique (l'ADN) et des chromosomes qui le contiennent. Le résultat de cette étape est que chaque chromosome donne naissance à une paire de futurs chromosomes appelés chromatides. La cellule est alors en phase G2 et chacun des chromosomes initiaux existe désormais sous forme de deux chromatides-soeurs contenant la même information génétique. A la phase M, qui est la mitose, c'est-à-dire la division cellulaire proprement dite, un fuseau de microtubules se met en place qui va guider les mouvements des chromatides au cours de leur séparation vers les pôles opposés de la cellule, prélude à la constitution de deux cellules-filles ayant chacune un assortiment correct et complet de chromosomes. Chaque chromatide d'une paire de chromatides-soeurs est attachée à un pôle opposé par des points d'attache appelés kinétochores. Le jeu des forces s'exerçant sur les chromatides dans le fuseau de microtubules aligne les chromatides sur le plan médian de la cellule : ce stade de la mitose est appelé métaphase. L'aspect le plus essentiel de la mitose est l'équilibre des forces " répulsives " exercées par les microtubules sur les kinétochores et les forces " cohésives " qui s'opposent à la séparation des chromatides-soeurs du fait de l'existence " d'amarres moléculaires " qui les tiennent attachées. L'anaphase est le point de non-retour du cycle cellulaire : les amarres lâchent soudainement et chaque chromatide-soeur rejoint le pôle de la cellule vers laquelle elle est attirée par les microtubules du fuseau mitotique.

Pour assurer la fidélité de la transmission du matériel génétique de la cellule-mère aux cellules-filles, des mécanismes moléculaires très complexes assurent la progression ordonnée de la cellule à travers les diverses phases du cycle. En particulier, pour que chaque cellule-fille résultant de la mitose reçoive exactement une chromatide de chaque paire de chromatides-soeurs, il est essentiel que la duplication de l'ADN ne puisse recommencer avant la séparation des chromatides-soeurs. On estime qu'une telle duplication prématurée, ou encore un mauvais alignement des chromatides-soeurs pendant la métaphase, sont responsables du karyotype anormal des cellules tumorales et jouent donc un rôle important dans la genèse des cancers.

Les travaux de Kim Nasmyth visent à répondre à trois questions :
Comment la cellule s'y prend-elle pour qu'il n'y ait pas de duplication prématurée de l'ADN ? En d'autres termes, quels sont les mécanismes qui assurent que chaque séquence du matériel génétique est dupliqué exactement une fois entre deux phases successives de séparation des chromatides-soeurs ?
Quels sont les mécanismes qui déclenchent la séparation des chromatides-soeurs durant l'anaphase ?
Comment la cohésion entre chromatides-soeurs est-elle maintenue pendant leur alignement sur le plan médian de la cellule au cours de la métaphase ?

La duplication de l'ADN nécessite premièrement la formation de complexes moléculaires en des endroits particuliers du génome appelés origines de réplication, puis le démarrage de la duplication proprement dite sous l'effet d'enzymes appelées kinases cycline-dépendantes. Comme celles-ci inhibent en même temps la formation des complexes qui représentent un préalable nécessaire à la duplication de l'ADN, on est en présence d'un mécanisme d'armement " à un coup " qui empêche la répétition de la duplication lorsque celle-ci a commencé. Ceci explique que les origines de réplication ne peuvent fonctionner qu'une fois par cycle.

Kim Nasmyth a découvert comment, à l'anaphase, les kinases cycline-dépendantes sont détruites sous l'effet d'un complexe promoteur d'anaphase (APC), un assemblage de protéines aux activités multiples qui provoque aussi la séparation des chromatides-soeurs. Le complexe APC s'avère être le lien crucial entre les deux aspects centraux du cycle, à savoir la duplication du matériel génétique et la séparation des chromatides : ce lien est essentiel au maintien d'un karyotype stable. Actuellement, Kim Nasmyth cherche à caractériser les protéines responsables de la cohésion des chromatides-soeurs, protéines dont certaines sont probablement détruites par le complexe APC, ce qui expliquerait son effet déclencheur de la séparation des chromatides. Il apparaît d'ores et déjà que certaines de ces protéines sont présentes chez l'être humain, ce qui renforce la validité du modèle de la levure pour étudier le cycle cellulaire de nos cellules.

L'ADN est dupliqué pendant la phase S.
La division cellulaire proprement dite survient au cours de la phase M.




La mitose se déroule en deux temps: d'abord, l'alignement des chromatides-soeurs sur le fuseau mitotique, ensuite, la séparation des chromatides-soeurs.