Travaux de recherche

Près d’un million d’enfants meurent chaque année de shigellose, principalement dans les pays du Tiers-Monde. Le nombre total de cas, tous âges et tous pays confondus, se compte probablement par centaines de millions, car le bacille Shigella est très infectieux et se propage rapidement dans des populations confinées et vivant dans des conditions sanitaires précaires.

Grâce aux concepts et aux méthodes de la génétique moléculaire et de la biologie cellulaire, Philippe Sansonetti a révélé les mécanismes qui permettent à la bactérie d’envahir la muqueuse intestinale et de se propager de cellule en cellule à l’abri des défenses immunitaires de l’hôte. C’est à cause de ces travaux de pionnier, que Shigella est peut-être la bactérie la mieux connue quant aux bases moléculaires de sa pathogénicité.

Le caractère invasif est lié chez cette bactérie à un grand plasmide, c’est-à-dire un ADN circulaire distinct du chromosome bactérien. L’analyse détaillée des gènes du plasmide qui contribuent au phénotype invasif permit à Philippe Sansonetti de faire une découverte étonnante : l’efficacité redoutable avec laquelle Shigella envahit les cellules intestinales tient à sa capacité à détourner à son profit le cytosquelette de celles-ci, ce qui représente un exemple spectaculaire d’adaptation darwinienne au niveau subcellulaire.

Le cytosquelette est un ensemble complexe de protéines fibreuses qui confèrent à une cellule sa rigidité et sa forme et sont nécessaires à de nombreuses fonctions comme par exemple la division cellulaire. Les microfilaments d’actine sont un des composants essentiels du cytosquelette. Ils sont formés par polymérisation d’une protéine soluble, l’actine G.

Shigella pénètre initialement dans certaines cellules spécialisées de la muqueuse intestinale, mais se propage ensuite de façon pour ainsi dire souterraine, en passant d’une cellule à l’autre au niveau de leur surface latéro-basale. Absorbée par phagocytose, la bactérie se libère rapidement de la vacuole qui l’emprisonne et se propulse au sein de la cellule grâce à un  » moteur d’actine « . Ce processus de polymérisation dirigée d’actine repose sur une  » collaboration  » étroite – mais en définitive fatale pour la cellule – entre les fonctions biochimiques de la bactérie et de la cellule-hôte.

Parvenue à proximité de la membrane séparant la cellule infectée d’une cellule adjacente, la bactérie induit la formation d’une protrusion pénétrant la cellule encore indemne. Celle-ci absorbe à son tour la bactérie enfermée dans une double membrane. A nouveau, la bactérie lyse (détruit) ces membranes et le voyage continue.

Tout en contribuant de façon décisive à éclairer les mécanismes fondamentaux de la pathogénie des infections bactériennes, Philippe Sansonetti n’a jamais perdu de vue l’application clinique de ces découvertes. Une part importante de ses efforts a été consacrée à la recherche de moyens de stimuler l’immunité des muqueuses contre ces astucieux envahisseurs. L’analyse biochimique et génétique des facteurs de virulence deShigella a permis de construire des bactéries mutantes où certains de ces facteurs sont inactivés. Un vaccin utilisant ces souches bactériennes mutantes est en cours d’évaluation sur l’animal et fera prochainement l’objet des premiers essais sur l’être humain.

Prof. Philippe Sansonetti
Cher de l’unité
Unité de pathologie microbienne moléculaire
Institut Pasteur
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Unité de pathologie microbienne moléculaire