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Professeur Dirk BOOTSMA
Professeur Dirk BOOTSMA
Lauréat du Prix Louis-Jeantet de médecine 1995

Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.

Citoyens néerlandais, nés respectivement en 1936 et en 1951, Dirk BOOTSMA et Jan H.J. HOEIJMAKERS sont tous deux professeurs à l’Université Erasme de Rotterdam.

Dirk BOOTSMA et Jan H.J. HOEIJMAKERS sont des pionniers de l’exploration du système de réparation de l’ADN, c’est-à-dire de l’équipement biochimique présent dans nos cellules qui permet de maintenir l’intégrité de notre matériel génétique, cela malgré la survenue de mutations. L’analyse moléculaire de certaines maladies humaines impliquant une instabilité génétique, telles que le xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne et la trichothiodystropie, leur a permis d’identifier les gènes responsables de ce système de  » relecture  » et de correction des erreurs dans l’ADN. De plus, ils ont montré que certains composants de ce système sont aussi impliqués dans la transcription de l’ADN et donc dans l’expression génétique elle-même.

Leurs travaux actuels visent à comprendre comment ces systèmes biochimiques, qui ont normalement pour fonction de préserver la stabilité du matériel génétique, sont pris en défaut dans les cancers et dans certaines anomalies congénitales.

Le Prix Louis-Jeantet de médecine permettra à Dirk BOOTSMA et Jan H.J. HOEIJMAKERS d’acquérir un nouveau système d’imagerie pour l’analyse des chromosomes et de s’adjoindre des collaborateurs supplémentaires.

Travaux de recherche

Le corps humain comprend 1014 cellules, dont chacune contient la totalité du génome de l’individu, c’est-à-dire son patrimoine génétique, son ADN. Cet ADN comprend à son tour 3,5×109 paires de bases ou  » lettres  » et cette information génétique d’une ampleur considérable code pour les quelque 60’000 protéines qui constituent les composants essentiels de notre organisme. Bien entendu, cette information doit être fidèlement recopiée à chaque division cellulaire. Or une cellule quelconque d’un adulte est séparée de son ancêtre premier, l’oeuf fécondé, par des centaines de générations cellulaires, ce qui représente autant de  » recopiages  » de l’ADN et autant de possibilités d’erreurs. De plus, l’ADN est une molécule soumise à toutes sortes d’agressions chimiques constantes (oxydations, rayons ultra-violets etc.) dont certaines proviennent de l’environnement chimique de la cellule elle-même. Le maintien de l’intégrité du texte génétique à travers tous ces aléas représente donc une fonction biologique essentielle. S’il n’existait pas un système de relecture et de correction des erreurs moléculaires de l’ADN, aucun organisme un tant soit peu évolué ne subsisterait. De fait, de tels systèmes de réparation de l’ADN existent même chez les bactéries le plus rudimentaires. D. Bootsma et J.H.J. Hoeijmakers sont depuis de nombreuses années des pionniers de l’exploration de ces systèmes, dont l’importance cruciale a finalement été reconnue par la communauté scientifique. Ainsi les enzymes de réparation de l’ADN furent proclamées  » molécules de l’année 1994  » par la revue Science.

Quelles sont les conséquences des  » fautes de frappe  » dans l’ADN ? Les mutations dans l’ADN des cellules somatiques (celles qui constituent nos divers tissus et organes) jouent un rôle crucial dans la genèse des cancers. En effet, la transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse repose sur l’accumulation d’anomalies génétiques au niveau de certains gènes, dits oncogènes et gènes de suppression tumorale. Quant aux cellules germinales, les erreurs génétiques à leur niveau constituent des mutations transmissibles à la descendance et responsables des maladies héréditaires.

Le point de départ des recherches de Bootsma et Hoeijmakers fut de s’intéresser à certaines pathologies dues à une composante défectueuse du système de réparation. Le xeroderma pigmentosum est une maladie rare caractérisée par une hypersensibilité à la lumière et une tendance aux cancers précoces de la peau. Ces chercheurs découvrirent que cette maladie est due à une défectuosité du système d’excision-resynthèse de nucléotides (NER= nucleotide excision repair), spécialisé dans la réparation des dommages infligés à l’ADN par la lumière ultraviolette et par certains agents chimiques (un système voisin excise des bases (BER= base excision repair)). Ils parvinrent à identifier plusieurs des gènes responsables de ce système essentiel et complexe (ERCC1, 2, 3…) et s’emploient à créer des lignées de souris où ces divers gènes sont inactivés, de manière à identifier leurs fonctions respectives au sein de l’ensemble.

Un autre volet du système de réparation de l’ADN est le système de réparation des mésappariements (MR=mismatch repair). Ce système relit l’ADN fraîchement recopié pour identifier les fautes de copies. Il intervient juste après les mécanismes de réplication de l’ADN car par la suite, l’ADN original et l’ADN  » recopié  » deviennent indiscernables. On a récemment découvert qu’un défaut dans le gène spécifiant un composant de ce système est à l’origine d’un certain type de cancer du côlon à prédisposition héréditaire, ce qui a beaucoup contribué à relier les recherches sur la réparation de l’ADN avec les travaux d’oncologie moléculaire.

D’autres pathologies rares non cancéreuses (syndrome de Cockayne, trichothiodystrophie) se manifestent par des malformations congénitales et sont également liées au système NER. Elles ont permis de montrer que les fonctions deréparation, de réplication et de transcription du matériel génétique ainsi que de régulation du cycle cellulaire sont étroitement liées. Les travaux sur la réparation de l’ADN, longtemps considérés comme un sujet isolé, sont depuis peu un thème central autour duquel se sont réarrangés de nombreux thèmes d’investigation en biologie moléculaire.

Prof. Dirk Bootsma
Head of the Institute of Genetics
Department of Cell Biology and Genetics
Erasmus University
P.O. Box 1738
NL – 3000 DR Rotterdam

Tél.: +31 10 408 71 86
Fax: +31 10 436 02 25

Site Internet:
Erasmus University, Dpt Cell Biology and genetics

 

Prof. Jan H.J. Hoeijmakers
Department of Cell Biology and Genetics
Erasmus University
P.O. Box 1738
NL – 3000 DR Rotterdam

Tél.: +31 10 408 71 86
Fax: +31 10 436 02 25

Email : hoeijmakers@gen.fgg.eur.nl

Site Internet:
Erasmus University, Dpt Cell Biology and genetics