Professeur Karl TRYGGVASON
Lauréat du Prix Louis-Jeantet de médecine 2002

Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.

Citoyen islandais, né en 1947, Karl TRYGGVASON enseigne la chimie médicale au Département de biochimie médicale et de biophysique du Karolinska Institutet à Stockholm.

Les glomérules, dans lesquels se produit la filtration rénale, ont une structure particulière. Des capillaires sanguins ultrafins fenestrés sont entourés d’une membrane basale et de cellules hautement spécialisées, les podocytes, qui forment des filipodes avec des fentes où est filtré le sérum sanguin. Les filtres dans ces fentes sont composés de protéines spécialisées. Dans un rein normal, les filtres laissent passer le liquide et les petites molécules mais retiennent les protéines sériques. La structure complète est entourée d’une capsule de Bowman qui collecte le liquide filtré de cette urine primaire. Karl TRYGGVASON a élucidé les causes de maladies génétiques dans lesquelles la filtration rénale est déficiente. Dans le syndrome d’Alport, une anomalie du collagène de type IV de la membrane basale entraîne une hématurie progressive (perte de globules rouges). En isolant le gène défectueux dans le syndrome néphrétique congénital, il a découvert sur la membrane basale des glomérules une nouvelle protéine, la néphrine, qui est indispensable au filtre rénal. Cette découverte constitue une avancée de première importance dans la compréhension de la fonction rénale. Karl TRYGGVASON et son équipe ont identifié un grand nombre d’autres protéines de la membrane basale ainsi que plusieurs des maladies génétiques qui y sont associées.

Karl TRYGGVASON utilisera le Prix Louis-Jeantet de médecine pour identifier de nouvelles protéines qui sont spécifiquement exprimées dans les glomérules rénaux afin de découvrir leur rôle exact dans la fonction et la filtration rénales. Il compte recruter deux nouveaux collaborateurs et acquérir un appareil essentiel à la poursuite de ses travaux.

Notice biographique

De nationalité islandaise, Karl Tryggvason est né en 1947. Il a fait ses études de médecine à l’Université d’Oulu, en Finlande. Il a obtenu son titre de docteur en médecine en 1975 et de docteur en biochimie médicale en 1977 dans la même université. De 1977 à 1979, il a été Visiting Associate aux National Institutes of Health, aux Etats-Unis, et de 1980 à 1983, interne à l’hôpital universitaire d’Oulu. Il a ensuite été pendant deux ans professeur associé de biochimie et de pathologie clinique à la Rutgers Medical School à Piscataway, Etats-Unis. En 1984, il est nommé professeur au Département de biochimie de l’Université d’Oulu, dont il a été le président de 1986 à 1994. De 1990 à 1994, il a également été directeur scientifique du Biocenter d’Oulu dont il est le co-fondateur. Depuis 1994, il est professeur de chimie médicale au Département de biochimie et de biophysique du Karolinska Institutet à Stockholm. Le prof. Tryggvason a reçu le Prix Kaitera en Finlande en 1995, le Prix Anders Jahre à Oslo en 1998 et le Homer W. Smith Award de l’American Society of Nephrology en 2000.

Les membranes basales et leur pathologie

Les membranes basales sont des structures extracellulaires spécialisées qui séparent les cellules des organes du tissu conjonctif. Les molécules des membranes basales ont de nombreuses fonctions, comme guider la différenciation des cellules embryonnaires en cellules organiques ou maintenir les tissus. Elles constituent également le filtre sanguin du rein. Les anomalies de la membrane basale jouent un rôle clé dans la survenue des complications de maladies, comme le diabète, les métastases cancéreuses et dans un grand nombre de maladies rénales, dermatologiques, musculaires et nerveuses. Les membranes basales contiennent de grosses protéines complexes qui ont des fonctions tissulaires spécifiques, et des anomalies dans ces protéines peuvent se traduire par des maladies dans divers organes.

Karl Tryggvason et ses collègues ont décrit une vingtaine de gènes et de protéines des membranes basales de mammifères et les ont caractérisés du point de vue de leur structure, de leur régulation, de leur fonction et de leur rôle dans les maladies. Ces travaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes de cinq maladies génétiques humaines des membranes basales, comme le syndrome d’Alport (une affection rénale), l’épidermolyse bulleuse de jonction (une maladie de la peau caractérisée par la formation de cloques), la myopathie congénitale, la léiomyomatose diffuse et le syndrome néphrétique congénital. Les découvertes réalisées par Karl Tryggvason et son groupe ont révélé des fonctions essentielles assurées par les membranes basales dans l’organisme.

La recherche sur les affections rénales est un bon exemple de l’impact de ces travaux dans le domaine médical. Les maladies du filtre rénal représentent un énorme problème clinique dans le monde entier. Ainsi, le seul traitement des complications rénales du diabète coûte chaque année quelque 12 milliards d’Euros en Europe et aux Etats-Unis. Si les mécanismes pathologiques de ces affections ont longtemps été un mystère en raison des connaissances limitées de la nature moléculaire du filtre rénal, des progrès notables ont été réalisés dans ce domaine ces dix dernières années. En 1990, le groupe de Karl Tryggvason a découvert une nouvelle forme de collagène de type IV et montré qu’elle était défectueuse dans le syndrome d’Alport, une maladie mortelle caractérisée par une structure anormale de la membrane basale glomérulaire qui fait partie du filtre rénal. Des orifices suffisamment larges pour laisser passer les globules rouges dans l’urine se développent alors, ce qui montre que cette forme particulière de collagène de type IV est indispensable au maintien du support structurel du filtre rénal mais ne fait pas partie du filtre moléculaire sélectif proprement dit. Le groupe de Karl Tryggvason met actuellement au point une thérapie génique pour cette maladie. Une importante percée dans les études sur le filtre rénal a été réalisée grâce à l’identification du gène défectueux dans des familles souffrant du syndrome néphrétique congénital. Cette affection se caractérise par un passage massif de protéines plasmatiques dans l’urine, ce qui entraîne une insuffisance rénale. Karl Tryggvason a découvert la protéine défectueuse dans cette maladie génétique, la néphrine. Cette dernière s’est révélée être un composant clé du filtre moléculaire du rein (diaphragme fendu) qui prévient le passage d’importantes protéines du sang dans l’urine. Des études plus récentes utilisant la tomographie à électrons à haute résolution et la localisation immunochimique par microscopie électronique ont montré la formation par les molécules de néphrine d’un filtre isoporeux hautement organisé qui ressemble à une fermeture éclair entre les cellules de l’unité de filtration rénale (podocytes du glomérule). D’autres chercheurs viennent de découvrir de nouvelles protéines, comme la podocine, la CD2AP et la FAT, qui agissent avec la néphrine pour former un complexe du diaphragme fendu. Les anomalies d’un composant de ce complexe entraînent une protéinurie. Ces découvertes ont grandement influencé la recherche moderne en néphrologie qui tente de mieux comprendre les mécanismes d’autres affections rénales et de mettre au point de nouvelles thérapies.

Le groupe de Karl Tryggvason tente à présent de déterminer la base génétique de la maladie rénale chez les diabétiques et d’utiliser une approche à grande échelle de la génomique et de la protéomique afin d’identifier et de caractériser de nouveaux gènes et de nouvelles protéines jouant un rôle clé dans le système de filtration rénale.

Figure 1 : (A) Dans le rein, le sang artériel afférent est filtré par un million d’unités de filtration, les glomérules, et l’urine qui en résulte est excrétée par l’uretère. (B) Le glomérule est une touffe de capillaires englobée par la capsule de Bowman. Le filtrat du sang passe à travers les parois des capillaires dans l’espace urinaire d’où il est conduit aux tubules et finalement à l’uretère. (C) Le capillaire du glomérule est formé de trois couches : la cellule endothéliale fenestrée, la membrane basale du glomérule, et les podocytes formant des filipodes qui laissent entre elles de minces ouvertures où une couche de protéines constitue un diaphragme filtrant. (D) La section à travers la paroi du capillaire montre la membrane basale et les filipodes avec le diaphragme filtrant qui est en fait le filtre rénal.

Figure 2 : Modèle proposé de la structure moléculaire de la barrière de filtration dans le rein.

Professeur Karl TRYGGVASON
Division of Matrix Biology
Department of Medical Biochemistry and Biophysics
Karolinska Institutet – Stockholm

Tél.: +46 8 728 7720
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E-mail: karl.tryggvason@mbb.ki.se

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