Docteur Alain TOWNSEND
Lauréat du Prix Louis-Jeantet de médecine 1992

Le docteur Alain TOWNSEND dirige une équipe de recherche à l’Institut de médecine moléculaire du John Radcliffe Hospital d’Oxford. De nationalité britannique, il est âgé de 37 ans. Ses travaux portent sur les mécanismes de reconnaissance des antigènes viraux par les lymphocytes T du système immunitaire. Grâce à ses travaux concernant la réponse du système immunitaire au virus de la grippe, le docteur Alain TOWNSEND a découvert que certains antigènes viraux présents à l’intérieur des cellules infectées sont présentés à la surface de celles-ci sous forme de fragments et que ces petits peptides sont associés avec les glycoprotéines de classe I du complexe majeur d’histocompatibilité. Ce résultat crucial démontre l’existence dans les cellules d’un mécanisme jusqu’ici inconnu de fragmentation des protéines intracellulaires et de transport des peptides vers la surface. La connaissance de ce mécanisme est un élément important des nouvelles approches vaccinales envisagées contre de nombreux virus.

C’est l’analyse génétique de ce système qui fait l’objet des recherches actuelles du docteur Alain TOWNSEND, grâce à l’existence de cellules mutantes.

Le Prix Louis-Jeantet de médecine 1992 permettra au docteur Alain TOWNSEND de s’associer de nouveaux collaborateurs.

Travaux de recherche

Notre système de défense immunitaire comprend un dispositif de surveillance immunologique contre les virus. Dans ce dispositif, les cellules appelées lymphocytes T jouent un rôle central. En effet, l’infection virale entraîne l’apparition, à la surface de la cellule infectée, de certains antigènes viraux et les lymphocytes T dits cytotoxiquessont en mesure de repérer et de détruire les cellules ainsi modifiées.

La façon la plus efficace de combattre l’infection par un virus serait de détruire préventivement les cellules atteintes. Comment les lymphocytes T peuvent-ils reconnaître les cellules infectées par un virus avant même que ces cellules ne produisent des particules virales ? De plus, il faut se demander par quel mécanisme le pouvoir potentiellement dévastateur des lymphocytes T cytotoxiques est soigneusement bridé de manière à épargner les cellules normales. La réponse à ces questions essentielles est venue en deux temps.

Dans une première étape, Rolf Zinkernagel (Prix Louis Jeantet de Médecine 1988) et Peter Doherty ont découvert en 1973 que la reconnaissance des antigènes viraux par les lymphocytes T cytotoxiques était fondée sur le phénomène de restriction par le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) de classe I. Le MHC avait été décrit initialement par le biais de son rôle dans le rejet des greffes d’organe mais ce n’est qu’à partir de la découverte de Zinkernagel et Doherty que l’on a commencé à comprendre sa véritable fonction biologique : les lymphocytes T dirigés contre un virus ne reconnaissent pas les structures de ce virus (antigènes) dans n’importe quelles conditions. En particulier, ils ne reconnaissent pas les particules virales elles-mêmes. Les antigènes viraux ne sont  » visibles  » pour les lymphocytes T que s’ils sont associés au protéines du MHC à la surface d’une cellule infectée. Ces molécules sont des glycoprotéines membranaires qui fonctionnent comme des « présentoirs à antigènes ». Dans le cas de cellules infectées par un virus, les molécules du MHC-classe I présentent les antigènes viraux aux lymphocytes T qui les reconnaissent grâce à un récepteur spécifique (le récepteur des cellules T). Cette reconnaissance déclenche alors la mise à mort de la cellule infectée par le lymphocyte. La complexité même de cette reconnaissance (qui implique des interactions multiples entre plusieurs molécules) est une sécurité : le déclenchement du potentiel destructeur de lymphocytes exige plusieurs  » clefs  » moléculaires.

La seconde étape est due à Alain Townsend dont les travaux sur le virus de la grippe démontrèrent la réalité moléculaire de ces processus. En 1986, il démontra que ce sont des peptides, c’est-à-dire des fragments d’une protéine virale (nucléoprotéine) qui constituent l’antigène présenté en association avec le MHC-classe I. De plus, l’assemblage des molécules de MHC-classe I est stabilisé par la présence de ces petits peptides.

Ces découvertes ont révélé l’existence dans toutes nos cellules d’une véritable  » filière  » moléculaire spécialisée dans la présentation d’antigènes par un processus qui comprend trois étapes (voir figure) :
– fragmentation de protéines dans le cytosol (par exemple la nucléoprotéine du virus de la grippe dans une cellule infectée) ;
– transport des fragments dans le réticulum endoplasmique où les fragments s’associent aux protéines du MHC-classe I.
– migration du complexe peptide antigénique/MHC vers la surface cellulaire, où il est susceptible d’être reconnu par le récepteur d’un lymphocyte T.

Cette  » filière  » est distincte de la voie exogène de présentation des antigènes, celle qui existe par exemple dans les macrophages et implique les protéines du MHC-classe II.

Ces travaux ont permis d’intégrer le problème de la réaction immunitaire antivirale avec nos connaissances les plus récentes de biologie cellulaire. Elles ont du même coup donné naissance à un champ d’investigation nouveau, qui jouera certainement un rôle important dans l’élaboration de nouvelles stratégies antivirales.

Prof. Alain R.M. Townsend
Molecular Immunology Group
Institute of Molecular Medicine
University of Oxford
John Radcliffe Hospital
GB – Cambridge CB2 2QH

Tél. : +44 1865 222 328
Fax: +44 1865 222 502

E-mail: townsend@pinnacle.jr2.ox.ac.uk

Site Internet:
University of Oxford, Institute of Molecular Medicine, Molecular Immunology Group