Professeur Ronald A. LASKEY
Lauréat du Prix Louis-Jeantet de médecine 1998

Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.

Citoyen britannique, né en 1945, Ronald A. LASKEY est professeur d’embryologie animale à l’Université de Cambridge et directeur à l’Institut Wellcome/Cancer Research Campaign de cette Université.

Ronald A. LASKEY a consacré ses recherches au rôle du noyau cellulaire dans la réplication de l’ADN, ainsi que l’importation de protéines dans le noyau. Ses travaux sur la duplication du matériel génétique dans l’oeuf de xénope ont donné naissance au concept de licensing factor, complexe éphémère de molécules qui pénètrent dans le noyau pour rendre possible un cycle unique de réplication de l’ADN. De plus, par sa participation à la découverte d’une protéine appelée importine, Ronald A. LASKEY a permis la description détaillée du mécanisme conduisant à l’importation contrôlée et spécifique de certaines protéines dans le noyau.

Récemment, Ronald A. LASKEY a pu mettre au point un système de réplication in vitro de l’ADN à partir de cellules humaines. C’est l’objet de ses travaux actuels, qui visent également des applications médicales dans le domaine du diagnostic du cancer. En effet, il s’avère que certains complexes moléculaires du noyau constituent des marqueurs très spécifiques pour déceler des cellules tumorales.

Le Prix Louis-Jeantet de médecine permettra à Ronald A. LASKEY de s’associer des collaborateurs et d’acquérir des équipements pour poursuivre ses recherches cliniques.

Travaux de recherche

Au cours du développement de l’être humain, la cellule unique qu’est l’oeuf fécondé se divise un grand nombre de fois pour donner les 1014 (1 suivi de 14 zéros) cellules de l’adulte. Chacune de ces cellules contient dans son noyau un jeu complet de l’information génétique humaine, sous forme d’une molécule d’ADN par chromosome. Nécessaire à la croissance et à la régénération des tissus, la multiplication des cellules est étroitement contrôlée. Si ces mécanismes de régulation ne fonctionnent plus, le résultat est une prolifération cancéreuse des cellules.

En étudiant la régulation de la multiplication cellulaire, Ronald Laskey a cherché à identifier les molécules régulatrices et les mécanismes de contrôle qui sont mis en échec dans le cancer. La synthèse de l’ADN est une étape cruciale de la division cellulaire, car il faut que l’ADN soit dupliqué pour que chaque cellule fille résultant de la division reçoive un jeu complet de gènes. Ronald Laskey a mis au point plusieurs systèmes in vitro qui permettent d’analyser cette étape cruciale. Récemment, ses expériences ont surtout utilisé des extraits de cellules humaines, mais de nombreux résultats importants ont été obtenus au moyen d’extraits d’oeufs du crapaud xénope. L’oeuf de xénope contient sous forme concentrée toutes les protéines nécessaires à la réplication de l’ADN et à la multiplication cellulaire. En effet, dans le temps qu’il faut à une cellule humaine pour se diviser en deux, l’oeuf de xénope se divise de nombreuses fois pour fournir près de 20’000 cellules.

De plus, l’oeuf de xénope intact peut être utilisé comme  » éprouvette vivante  » pour tester des molécules qu’on lui injecte. De telles expériences ont fourni un résultat important et surprenant : n’importe quel ADN injecté dans l’oeuf de xénope est répliqué de façon ordonnée, quelle que soit sa séquence. Cette découverte représentait un indice important quant au mécanisme qui assure que tout l’ADN de la cellule se réplique une fois et une fois seulement. En effet, l’enjeu conceptuel central, c’est de comprendre comment la réplication de l’ADN est couplée à la division de la cellule. Or, le résultat des expériences d’injection dans l’oeuf de xénope montre que ce couplage ne nécessite pas de séquence d’ADN spécifique. Cela a conduit à formuler l’hypothèse du licensing factor, molécule qui  » marque  » en quelque sorte l’ADN non encore répliqué. L’idée est que seul un ADN ainsi marqué peut se répliquer, mais que ce marquage est effacé en cours de réplication. Entre-temps, une famille de protéines appelées MCM2-7 a été découverte qui semble bien remplir ce rôle. Ces protéines marquent l’ADN non répliqué et sont nécessaires à sa réplication. Mais, comme elles sont enlevées pendant cette étape du cycle cellulaire, leur absence empêche une seconde synthèse d’ADN d’avoir lieu avant une division cellulaire ultérieure, car c’est seulement à ce moment qu’elles s’attachent à nouveau à l’ADN. La membrane du noyau joue aussi un rôle dans ce mécanisme qui empêche la réplication multiple de l’ADN pendant un cycle de division cellulaire.

Les expériences utilisant des extraits d’oeufs de xénope ont permis d’explorer d’autres questions biologiques importantes comme, par exemple, le mécanisme par lequel la chromatine (c’est-à-dire le matériel génétique avec son emballage de protéines) est mis à nu, puis réassemblé au moment de la fécondation. C’est une protéine appeléenucléoplasmine qui, à la fécondation, ôte les protéines propres au spermatozoïde et les remplace par d’autres, appelées histones. C’est par le biais de cette substitution que se constitue la chromatine des cellules normales.

La découverte de la nucléoplasmine a permis d’aborder une autre question importante : comment les protéines du noyau, fabriquées dans le cytoplasme de la cellule  » savent-elles  » de quelle façon rejoindre leur destination finale qui est le noyau cellulaire ? Il s’avère qu’il existe des signaux de localisation nucléaire qui marquent les protéines destinées au noyau. Des travaux de Ronald Laskey et Dirk Görlich ont permis d’identifier une protéine appelée importine, qui fonctionne comme récepteur de ces signaux. L’importine s’attache aux protéines marquées d’un signal de localisation nucléaire et les escorte vers le noyau. Ce contrôle de l’entrée dans le noyau s’exerce en particulier sur certaines protéines responsables de la régulation de la multiplication cellulaire.

Les travaux actuels de Ronald Laskey portent sur le contrôle de la réplication de l’ADN dans les cellules normales et cancéreuses. La mise au point d’un extrait de cellules humaines capable de répliquer de l’ADN in vitro a pris de nombreuses années. Mais c’est aujourd’hui un objectif acquis, et les premiers résultats montrent que les mécanismes de contrôle de la réplication de l’ADN sont semblables qu’il s’agisse de levures, de crapauds ou d’êtres humains. Certaines des protéines étudiées dans ces recherches s’avèrent être des marqueurs utiles des cellules cancéreuses ou précancéreuses, ce qui ouvre la possibilité de mettre au point des tests de détection plus précoce de certains cancers.

Les protéines MCM constituent un « ticket simple course » autorisant une réplication de l’ADN et une seule. Ce mécanisme permet de coordonner parfaitement la réplication de l’ADN et la division cellulaire.

Prof. Ronald A. Laskey
Wellcome/CRC Institute
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