Professeur Jean-Louis MANDEL
Lauréat du Prix Louis-Jeantet de médecine 1999

Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.

De nationalité française, né en 1946, Jean-Louis MANDEL est professeur de génétique à la Faculté de médecine de l’Université de Strasbourg.

Jean-Louis MANDEL est un pionnier de la génétique clinique moderne et ses découvertes portent sur le mécanisme moléculaire à l’origine de plusieurs maladies génétiques. C’est en particulier le cas du syndrome de l’X fragile, une des causes les plus fréquentes de retard mental. Cette maladie est due à une anomalie moléculaire d’une région du chromosome X, où une séquence de trois bases est anormalement répétée un grand nombre de fois dans l’ADN. Jean-Louis MANDEL a aussi découvert qu’une anomalie génétique du même type est la cause de l’ataxie de Friedreich, ainsi que d’un nombre croissant de maladies neurodégénératives et neuromusculaires.

Ces découvertes ont débouché sur des progrès importants dans le diagnostic et l’évaluation de ces maladies, et les recherches actuelles de Jean-Louis MANDEL portent sur les conséquences biochimiques de cette répétition anormale de trois bases. Ces connaissances sont indispensables à la mise au point future d’une thérapeutique rationnelle de ces affections actuellement incurables. La mise au point de modèles animaux de l’adrénoleucodystrophie et de l’ataxie de Friedreich (sous forme de souris transgéniques) va dans le même sens.

Grâce aux moyens du Prix Louis-Jeantet de médecine Jean-Louis MANDEL pourra s’associer des collaborateurs et acquérir des équipements supplémentaires pour le travail sur les souris transgéniques.

Travaux de recherche

Les maladies héréditaires monogéniques constituent un chapitre important de la médecine, longtemps méconnu. On estime qu’il existe plus de 4000 de ces maladies. Beaucoup sont très rares (et souvent sous-diagnostiquées). D’autres telles que la mucoviscidose ou la myopathie de Duchenne sont relativement fréquentes. L’impact cumulé de ces maladies représente un problème majeur en santé publique, car elles entraînent souvent des handicaps physiques, sensoriels, ou mentaux très importants, et limitent l’espérance de vie des patients. Ces maladies sont dues à des erreurs (mutation) dans un gène, entraînant souvent l’absence ou la perte de fonction de la protéine codée par ce gène. Plus rarement, la mutation entraîne la synthèse d’une protéine de fonction anormale ou toxique. La compréhension d’une maladie génétique passe par l’identification du gène muté. Cette identification est également nécessaire pour apporter aux familles atteintes, les informations concernant le risque de récurrence de la maladie, et permet un éventuel diagnostic prénatal.

Dès 1982, Jean-Louis Mandel a mis en oeuvre une stratégie dite de clonage positionnel, notamment pour des maladies liées au chromosome X (atteignant préférentiellement ou uniquement les garçons). Ceci a permis de mieux comprendre et diagnostiquer certaines de ces maladies, et a révélé un mécanisme génétique insoupçonné, l’expansion instable de répétitions trinucléotidiques.

Le syndrome du retard mental avec X fragile est la cause la plus fréquente de retard mental héréditaire, et est responsable d’un retard mental sévère chez un homme sur 4000, et d’un retard plus léger chez une femme sur 7000. Ce n’est qu’à partir de 1977 que son importance a été reconnue, par la mise en évidence d’une anomalie du chromosome X (X fragile). Il est apparu rapidement que le mode de transmission ne respectait pas les règles classiques pour une maladie liée au chromosome X. En 1991, l’équipe de Jean-Louis Mandel, et quasiment simultanément celle de G. Sutherland en Australie et un groupe américano-hollandais (S. Warren, D. Nelson et B. Oostra), identifièrent les étonnantes mutations responsables de la maladie. La cible est une répétition du motif CGG, présente au début d’un gène appelé FMR1. Cette répétition est de longueur variable dans la population normale (6 à 50 CGG). Dans les familles avec X fragile, des personnes cliniquement normales sont porteuses d’une expansion modérée, de 60 à 200 CGG, appelée prémutation. La transmission maternelle d’une prémutation entraîne un allongement supplémentaire, et avec une haute fréquence se constitue la mutation complète, qui associe une répétition de plus de 200 CGG et une méthylation locale de l’ADN. Cette dernière modification va éteindre l’expression du gène FMR1 et entraîner l’absence de la protéine correspondante. Un retard mental est présent chez 100% des hommes et chez 60% des femmes porteurs d’une mutation complète. L’instabilité de la répétition CGG expliquait le mode de transmission très inhabituel de la maladie. La mise en évidence des expansions a révolutionné le diagnostic de la maladie et son conseil génétique, en permettant l’identification des personnes saines à risque de transmettre la maladie et le diagnostic prénatal.

Ceci ouvrait un nouveau chapitre en génétique humaine. En particulier, la maladie de Huntington et sept autres maladies neurodégénératives sont dues à une expansion d’une répétition CAG, codant pour des glutamines à l’intérieur d’une protéine cible spécifique de chaque maladie. Ces protéines acquièrent une toxicité pour certaines populations de neurones. L’équipe de Jean-Louis Mandel a montré que cette toxicité était liée à une conformation protéique commune aux différentes protéines pathologiques, et a contribué à l’identification des gènes de deux de ces maladies.

De manière inattendue, l’équipe strasbourgeoise (M. Koenig, en collaboration avec M. Pandolfo à Houston) a mis en évidence une autre expansion instable dans la maladie de Friedreich, une maladie neurologique très sévère. L’identification du gène cible, et de son homologue dans la levure, ouvrent des perspectives thérapeutiques.

Si l’identification des gènes de maladies monogéniques s’est beaucoup accélérée au cours des dernières années, grâce au projet international de décryptage du génome humain, il reste beaucoup à faire, notamment en ce qui concerne les mécanismes pathologiques de ces maladies.

Prof. Jean-Louis MANDEL
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