Professeur Alain FISCHER
Lauréat du Prix Louis-Jeantet de médecine 2001

Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.

Alain FISCHER est professeur d’immunologie pédiatrique. Il dirige la recherche clinique de l’unité Inserm d’Immunologie et d’Hématologie Pédiatrique à l’Hôpital Necker des Enfants Malades à Paris. De nationalité française, Alain FISCHER est né en 1949.

Alain FISCHER et son équipe ont élucidé la cause moléculaire de plusieurs maladies héréditaires qui empêchent le développement des lymphocytes et de ce fait provoquent une déficience des défenses immunitaires. Ces maladies graves sont découvertes chez les enfants atteints dès les premiers jours de vie, puisque ces derniers souffrent de multiples infections bactériennes et virales. Pour les maintenir en vie, certains de ces enfants doivent être protégés dans un environnement stérile. Alain FISCHER et d’autres médecins ont réussi à traiter ces malades par la greffe de cellules souches contenues dans la moelle osseuse d’un donneur. Mais ces transplantations ne réussissent pas toujours. Très récemment, et c’est un progrès d’une envergure exceptionnelle en médecine, Alain FISCHER et son équipe ont réussi à corriger de façon durable le défaut génétique du déficit immunitaire combiné sévère lié au chromosome X, en introduisant le gène gc normal dans les cellules souches des patients. C’est la première réussite mondiale d’une thérapie génique.

Alain FISCHER utilisera le Prix Louis-Jeantet de médecine pour l’étude d’autres cas de déficiences immunitaires, dont il veut connaître les causes. Il essayera par la suite de les guérir par la thérapie génique. Il prévoit d’étoffer son équipe par un nouveau collaborateur et d’acheter un appareil coûteux pour l’analyse et le diagnostic.

Notice biographique

Alain FISCHER, né en 1949, est de nationalité française. Il a fait des études de médecine à Paris couronnées par un doctorat en médecine et un doctorat en sciences, en immunologie, en 1979. Après un séjour post-doctoral au University College de Londres, il a commencé sa recherche indépendante dans le cadre d’une unité INSERM à l’Hôpital Necker à Paris. En 1988, Alain FISCHER a été nommé professeur d’immunologie pédiatrique. Depuis 1991, il dirige l’unité de recherche INSERM 429 sur le  » Développement normal et pathologique du système immunitaire  » et, depuis 1996, l’unité clinique d’Immunologie et d’Hématologie pédiatrique de l’Hôpital Necker des Enfants malades à Paris. Alain FISCHER a reçu le prix Halpern en 1984, le Prix Behring-Metchnikoff en 1992, le Prix du Comité du Rayonnement français en 1994 et le Prix Jung de médecine (Allemagne) en 1998.

Maladies du développement du système immunitaire et thérapie génique

La fin du XXe siècle est marquée par l’essor de la génomique – la science de l’étude de l’ensemble de gènes. Son application à la médecine est une source potentielle d’avancées majeures dans la compréhension, le diagnostic et le traitement de maladies. Alain FISCHER et ses collaborateurs ont ainsi analysé, au cours de ces dix dernières années, les mécanismes de maladies héréditaires du système immunitaire.

Il a été reconnu, il y a une cinquantaine d’années, que des patients souffraient d’une susceptibilité accrue à certains types d’infections bactériennes et/ou virales et que cette prédisposition est héréditaire. Une centaine de syndromes distincts, dénommés déficits immunitaires, ont aujourd’hui été décrits. La connaissance du mécanisme moléculaire responsable de ces maladies est susceptible de contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels les cellules du système immunitaire : les lymphocytes et les cellules phagocytaires se développent (figure 1), fonctionnent et comment les réponses immunitaires sont contrôlées. Les dérèglements de ces mécanismes de contrôle provoquent les maladies dites auto-immunes.

Voici deux exemples de résultats obtenus par l’équipe d’Alain FISCHER.

 Les lymphocytes B produisent les anticorps capables de reconnaissance d’antigènes exprimés par des micro-organismes. Au cours d’une réponse immunitaire, on observe une sélection de lymphocytes B produisant les anticorps les plus efficaces. Le processus s’accomplit au sein des organes lymphoïdes secondaires dénommés ganglions lymphatiques. Il comprend deux mécanismes complexes de modification du génome des lymphocytes B : le réarrangement des gènes d’immunoglobulines permettant d’associer une même région variable (impliquée dans la reconnaissance de l’antigène) à une autre région constante (M -> G, A ou E), dotée de propriétés biologiques distinctes et la génération de mutations somatiques de la partie variable. Des anomalies de deux gènes dont les produits essentiels à ces fonctions ont été identifiées, le ligand de CD40 impliqué dans l’interaction de lymphocytes T avec les lymphocytes B nécessaire à la mise en jeu de ce processus et l’enzyme modifiant l’ARN dénommée AID, exprimée par les lymphocytes B.

 Certaines anomalies héréditaires du système immunitaire provoquent un défaut d’homéostasie (de contrôle) de ces réponses responsable de pathologies sévères lymphoprolifératives et/ou auto-immunes. Ainsi, l’équipe d’Alain FISCHER a montré que plusieurs anomalies génétiques perturbant les fonctions de cytotoxicité des lymphocytes T et Natural Killer (NK) induisent une activation incontrôlée de lymphocytes T et par voie de conséquence de macrophages, responsable de maladies létales. De même, un défaut de programmation de la mort de lymphocytes T et B induit normalement par le récepteur membranaire dénommé Fas provoque une lymphoprolifération pathologique associée à des manifestations auto-immunes.

Beaucoup de maladies héréditaires du système immunitaire sont létales. Dans une certaine mesure, le remplacement du système immunitaire défaillant du patient par une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques peut corriger ces maladies. Les échecs sont encore cependant nombreux. La thérapie génique par l’insertion d’une copie du gène normal dans les propres cellules hématopoïétiques du patient est une stratégie attractive pour les maladies dont le gène responsable a été identifié. L’équipe d’Alain FISCHER a entrepris le traitement d’un déficit immunitaire combiné sévère (XL DICS) caractérisé par un défaut de développement des lymphocytes T et NK lié à des mutations du gène qui code pour un récepteur membranaire dénommé gc exprimé par les cellules précurseurs (figure 1). Le choix de la maladie a été fondé sur, d’une part, sa sévérité et, d’autre part, sur le fait que l’induction de l’expression de la protéine gc par les cellules précurseurs des lymphocytes devrait permettre la génération d’un très grand nombre de lymphocytes T et NK normaux. Le principe du traitement repose sur l’infection ex vivo de cellules précurseurs prélevées de la moelle osseuse par un virus inoffensif contenant le gène codant pour la protéine gc (figure 2). Les cellules son ensuite réinjectées aux patients. Après l’obtention de résultats concluants dans les expériences in vitro et un modèle de souris déficiente, un essai clinique a été entrepris chez cinq patients. Le traitement s’est avéré efficace chez quatre d’entre eux permettant le développement d’un système immunitaire fonctionnel capable de protéger ces enfants d’infections graves. Ce premier succès d’une thérapie génique, dont l’évaluation à long terme est encore nécessaire, démontre la validité de cette approche et ouvre la perspective raisonnée de l’extension de son utilisation au traitement d’autres maladies héréditaires graves du système immunitaires, et peut-être ensuite d’autres maladies du système sanguin. Ainsi, la compréhension des maladies héréditaires du système immunitaire peut-elle contribuer aussi bien à la connaissance du système de défense contre les infections qu’au traitement de ces anomalies.

Prof. Alain Fischer
Unité d’immunologie et d’hématologie
Groupe hospitalier Necker – Enfants malades
F – Paris

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